政和八年（1118年）三月十四日，吕颐浩修北京（大名）城及被旨行常平赈济法，特转两官，除直秘阁，再任河北路提举常平等事。

宣和二年（1120年）九月二十八日，吕颐浩获授河北路转运判官，继而任河北路转运副使。

宣和三年（1121年），吕颐浩以职事修举，特转朝奉大夫，除授右文殿修撰，获赐金带。

宣和四年（1122年），吕颐浩获任徽猷阁待制、河北路都转运使，参与联金灭辽的军事行动。十月，刘延庆攻燕山府不利而南遁，吕颐浩坠马失道，为郭药师所救。

宣和五年（1123年）八月，吕颐浩上书反对开边，指出宋朝“必无以善其后”，又条奏河北燕山路危急五事，请求朝廷讨论出长久之策。宋徽宗览奏震怒，免去吕颐浩待制之职，后感悟其言，复吕颐浩之职，进徽猷阁直学士。

宣和六年（1124年）八月，吕颐浩丁母忧，在扶柩至济南后，被夺情起复，仍赴燕山府。

宣和七年（1125年）十一月，金攻宋，郭药师拘蔡靖、吕颐浩等北宋官员降金，吕颐浩等被金帅斡离不挟至东京城下。

靖康元年（1126年）二月，宋金议和，吕颐浩被释还宋，再差为河北都转运使，因病丐祠，遂于四月初八日改任提举西京崇福宫。十一月，在金军再次压境的局面下，吕颐浩携家寄居扬州，买了一小块地闲居，无出仕之意。随后就发生靖康之变。

建炎元年（1127年）六月初，刚登基的宋高宗赵构以吕颐浩为徽猷阁直学士、知扬州，并让他赴行在应天府（今河南商丘），吕颐浩称病未赴。九月初七日，吕颐浩奉命修扬州城，以备高宗南逃至此。十一月初四日，吕颐浩觐见“巡幸”至此的高宗，获任试尚书户部侍郎兼权知扬州。

建炎二年（1128年）二月初七日，吕颐浩迁户部尚书。十一月初六日，试吏部尚书。十二月二十八日，吕颐浩上备边十策。

建炎三年（1129年）二月初三日，金军南下，吕颐浩与张浚追至瓜洲。翌日，吕颐浩劝谏高宗不要再南逃，高宗不听，并任命吕颐浩为资政殿大学士充江浙制置使兼知镇江府。十一日，吕颐浩拜同签书枢密院事、江淮两浙制置使。三月初三日，吕颐浩为江南东路安抚制置使兼知江宁府。两天后，杭州发生苗刘兵变。初九日，高宗内禅诏书至江宁，吕颐浩知行在有变。十一日，其侄吕摭的信送到江宁，告知兵变情况，吕颐浩“执书以泣”，说：“果如所料，事不可缓矣。”决定联络张浚及诸将起兵勤王。十六日，吕颐浩假意奉苗傅、刘正彦之旨，从江宁入京，将千余羸弱之兵留守江宁，由部将杨惟忠统领，自己亲率精兵万人前往杭州勤王。三月二十四日，吕颐浩在平江（今江苏苏州）之北与张浚会师。翌日决定以韩世忠为前军，张俊以精兵居于侧翼，刘光世亲自选卒为游击，吕颐浩、张浚坐镇中军，刘光世分军殿后，正式打出勤王的旗号。四月初四日、吕颐浩、张浚领兵进入杭州，恢复了高宗的权力。初六日，吕颐浩迁宣奉大夫、守尚书右仆射兼中书侍郎兼御营使。随后，吕颐浩请求改革官制，自己加同中书门下平章事，仍兼御营使。闰八月十三日，吕颐浩进左仆射、同知枢密院事兼御营事。十一月二十五日，得杜充奏军败，吕颐浩奏乞“航海避狄”，得到高宗采纳，遂随高宗一路逃至温州。

建炎四年（1130年）四月十三日，吕颐浩听说韩世忠与金帅完颜宗弼相持于黄天荡，请高宗赴浙西，且下诏亲征，但遭到另一宰相赵鼎反对而未果。在赵鼎的排挤下，吕颐浩于二十五日被罢相，改为镇南军节度使、开府仪同三司、醴泉观使，遂出居台州。六月十六日，吕颐浩被任命为建康府路安抚大使兼知池州，与金军和盗寇李成等战斗。十一月初四日，吕颐浩收复南康军，又招降崔增。

绍兴元年（1131年）五月初二日，高宗命吕颐浩兼宣抚淮南。七月二十七日，高宗命吕颐浩赴行在。九月二十日，吕颐浩拜少保、尚书左仆射同中书门下平章事兼知枢密院事，吕颐浩坚持辞去少保，遂改授特进。

绍兴二年（1132年）三月二十九日，吕颐浩以桑仲兼神武左副军统制，商议出师北伐伪齐。四月二十七日，吕颐浩都督江淮荆浙诸军事。五月初四日，吕颐浩出师，但不久宋军就发生内乱，先是前军赵延寿反叛，然后宋将桑仲、翟兴被杀。吕颐浩派参谋官傅崧卿将自己的部众领回建康，并引疾求罢，高宗不允，并于二十五日召吕颐浩还朝奏事。七月，吕颐浩正式班师回朝。他还引荐朱胜非复出，以牵制高宗的新宠秦桧。秦桧的第一次罢相，也可能与吕颐浩在背后推动有关。

吕颐浩多次请求北伐收复中原。在言官的弹劾下，高宗逐渐对他厌烦，吕颐浩见自己的主张都得不到落实，特别是高宗批准罢都转运司后，遂在绍兴三年（1133年）九月称病去位，改为镇南军节度使、开府仪同三司、提举临安府洞霄宫（后加特进、观文殿大学士）。

吕颐浩罢相后，仍关注时事，在绍兴四年（1134年）底请求发兵北伐，又在翌年三月上《边事善后十论札子》。绍兴五年（1135年）十月十六日，吕颐浩获任荆湖南路安抚制置大使兼知潭州，他不赴任，高宗亲笔让他赴任。

绍兴六年（1136年）二月，吕颐浩兼荆湖南路营田大使。十二月二十三日，吕颐浩被任命为两浙西路安抚制置大使兼知临安府，仍赴行在建康奏事。

绍兴七年（1137年）三月十四日，吕颐浩入见，高宗抚谕良久。三月十九日，吕颐浩为少保兼行宫留守，其后南下临安任职，临行前高宗下赐自己临摹的兰亭集序。十月十五日，高宗祭明堂后推恩众臣，封吕颐浩为成国公。

绍兴八年（1138年）正月初五日，高宗再次命吕颐浩到行在建康奏事，二月初四日，吕颐浩被拜为少傅、镇南定江军节度使充江南东路安抚制置大使、判建康府兼行宫留守。吕颐浩在平江见到南还临安的高宗，称病辞职，高宗遂在二月二十四日改任他为醴泉观使，免奉朝请。其后，高宗又授其定江军、镇南军两镇节度使及少傅的荣誉官衔，吕颐浩以“本朝自有国以来，文臣未尝除授两镇”为由，力请收回成命，于是高宗免其定江军节度使及少傅之衔。

绍兴九年（1139年）二月初二日，高宗又召吕颐浩赴行在临安，三月十五日许其回台州养病，吕颐浩遂加少傅，依前镇南军节度使、成国公致仕。四月初一日，吕颐浩去世。获赠太师、秦国公，谥号“忠穆”。淳熙十五年（1188年），配享高宗庙庭。宝庆二年（1226年），宋理宗绘二十四功臣神像于昭勋阁，吕颐浩位列其中。

建炎三年（1129年），在知江宁府任上的吕颐浩与张浚联手平息苗刘兵变。吕颐浩在这一过程中身先士卒、激励将士、周密部署，起到关键的作用。这场兵变的平定，使初生的南宋政权度过一次危机，挽救了高宗的皇位，挽救了南宋政权。对吕颐浩个人而言，他以平定苗刘兵变为契机，一跃而成为宰相，苗刘兵变后，高宗也一改汪伯彦、黄潜善当政时的内外政策，在宰相吕颐浩的辅佐下，一改往日一味对金投降乞和的态度，开始着手抗金措施。吕颐浩也开始着手进行内政建设，继李纲粗定政权之后，对内政进行全面的整顿，为南宋的逐步稳定奠定了基础。其措施包括：

不过，吕颐浩在用人方面的政策颇受非议，他通过宰相的用人权力打击异己、培植亲旧，例如他开启了大臣之子凭恩荫出任馆职的先河，又阻碍李纲复出、并罢免推荐李纲的李光，等等。

南宋初年，财政极度困难，吕颐浩任户部尚书及宰相时极力整顿经济，完善财政。其措施有：

吕颐浩整顿经济的措施使南宋朝廷的收入逐渐增加，财政状况颇为改善，从而确保了南宋有足够财力支撑抗金的军事力量。另一方面，也颇有盘剥百姓的诟病，成为吕颐浩受到攻击并罢相的一个重要因素。

南宋初年，不仅面对金朝的军事压力，国内的各种民变也层出不穷。吕颐浩主张“先平内寇，然后可以御外侮”，他先后平定了张遇、李成、马进、张琪等盗寇，招安李进彦、邵青、崔增、赵延寿等武装力量，使南宋获得初步的稳定。

吕颐浩对金采取强硬政策。吕颐浩认为向金派出使臣，只是一种外交手段而已，通过这种手段，骄纵金人，而宋方可趁机备战，准备北伐。吕颐浩在绍兴二年（1132年）亲自主持北伐，但因主将桑仲等死于内乱而流产。翌年，吕颐浩再次策划北伐，但高宗正派韩肖胄与金议和，因此这次北伐计划“恐害和议”，亦未能实现。

吕颐浩对待政事堂的堂吏极为严苛。有一天，一个堂吏忤逆了他的意思，吕颐浩就掌掴了他，该吏品级已高。在同列面前非常羞耻，叩头对吕颐浩说：“按照规定，堂吏有罪应该送到大理寺，依法处理，如今就像奴仆一样受辱，我虽然没什么好说的，但希望相公要稍微保存点朝廷体面。”吕颐浩大怒，说：“如今天子巡行海上，大臣们穿着草鞋走在泥泞之中，这是什么时候，你们要说什么保存体面！等朝廷回到东京，还你体面也不迟。”堂吏们都觉得吕颐浩说得好，于是退下。

还有一次，吕颐浩对堂吏发怒，命令摘下其巾帻。堂吏顶嘴道：“祖宗以来，宰相无去堂吏巾帻法。”吕颐浩说：“去堂吏巾帻当自我始。”该堂吏哑口无言。

吕颐浩喜好酒色，有妾十余人，到晚上就纵情声色。户部侍郎韩梠有三个以美貌闻名的妾，韩梠死后，诸大将出重金争相买这三个妾。年已六十七岁的吕颐浩也用数千缗钱得到其中一人，号为“三孺人”，极为宠幸，同时也干预外事，并与旧家韩氏往来，内外人士都通过这个妾来打通与吕颐浩的关系。

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吕颐浩原有文集十五卷，后亡佚。清代修四库全书时从《永乐大典》辑出《忠穆集》八卷。此外尚有《燕魏杂记》及其他散见的文章、诗作，被今人整理为《吕颐浩集》。

吕颐浩第二次罢相后，取唐杜甫“穷老真无事，江山且定居”之意，选择临海巾子山东麓筑“退老堂”以居。他还曾在“溪径迂回，林峦秀艳”的景福寺消夏时，建石亭于寺旁。后人遂以命名，亭所处之山为“吕亭山”，亭边之村为“吕亭山村”。即今括苍镇上坪村。

吕颐浩墓位于浙江省台州市临海市永丰镇白毛村景福寺左的小山上，在墓址发现了埋在墙基中的一块石碑和墓道石多块。