薛所蕴于万历四十五年（1617年）考中秀才；天启七年（1627年）乡试考中举人；次年即崇祯元年（1628年）进士及第，时年29岁。授山西襄陵县知县。

崇祯六年（1633年），崇祯帝召见了薛所蕴。见他举止非凡，言行大方，谈吐自如，学识渊博，就任命他为翰林院检讨，崇祯十六年（1643年）被任命为国子监司业。

顺治元年（1644年）入清后，薛所蕴向清廷提出了许多安定局势、招抚农民起义军、恢复发展文化教育等方面建议。顺治二年（1645年），清政府任命他为国子监祭酒。薛所蕴奏请皇帝令汉、满文武大臣备选其子弟人国子监读书，并开设八旗教习，训课满洲诸生。汉、满文化教育得到恢复和发展。

顺治十一年（1654年），顺治帝任命薛所蕴为礼部左侍郎，顺治十四年（1657年），薛所蕴以原官退休归里。康熙六年（1667年），三月初六日薛所蕴病逝，享年67岁。康熙皇帝还遣特使携礼品来孟吊祭。